Гашиш - Энциклопедия наркотиков

изменение в задней стенке миокарда
Список статей
ЛЕЧЕНИЕ ОБЛИТЕРИРУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
АРТЕРИЙ КОНЕЧНОСТЕЙ
Страница 2

Страница 1 из 2

 1.1. Облитерирующий атеросклероз


       Атеросклеротические поражения артерий конечностей, манифестируя в каждом конкретном случае в виде стеноза или окклюзии в определенном регионе, укладываются в четкую клиническую классификацию, которая и определяет тактику их лечения.

По классификации Фонтэна в принятой в России модификации А.В.Покровского различаются следующие стадии заболевания:

       I стадия - преходящие боли и неприятные ощущения в конечности, как правило, при сохраненном пульсе;

       II стадия - ишемия напряжения:

             IIа стадия - безболезненно проходимое расстояние - более 200 м;

             IIб стадия - безболезненно проходимое расстояние менее 200 м;

       III стадия - ишемия покоя (боли в покое, особенно по ночам);

       IV стадия - необратимая ишемия (гангрена, некрозы).

       По данным Европейского консенсуса, III и IV стадии отнесены к состояниям, названным критической ишемией.

       Лекарственное лечение находит применение во всех стадиях. В I и II стадиях оно является методом выбора, во II6, III и IV дополняет оперативное лечение в случае положительного результата и резко теряет свою значимость после ампутации бедра.

        Говоря о патогенетичности терапии, следует еще раз подчеркнуть, что патогенез расстройств кровообращения сложен прежде всего потому, что сложна сама иерархическая система кровоснабжения конечностей, хотя пусковой механизм недокровотока предельно прост: стеноз более 60% или окклюзия магистрального сосуда.

        Патологические изменения скоростных показателей потока крови от брюшной аорты до берцовых артерий значительно деформируют параметры, определяющие нормальное функционирование микроциркуляторного русла. В свое время было выдвинуто положение о том, что состояние микроциркуляции предопределяет успех или неудачу реконструктивных операций. Очевидно, что такая ультимативная постановка вопроса не совсем правомерна, так как изменения в микроциркуляторном русле возникают вторично, но нарастание их при сохраненном или прогрессирующем поражении магистральных артерий имеет свою закономерность развития.

        Таким образом, многокомпонентность патологических механизмов формирования болезни и отсутствие эффективного и надежного этиотропного лечения ведут к необходимости применения широкого ассортимента лекарственных средств в различных количественных и временных комбинациях.

        Многолетний опыт работы убедил нас, что лечение облитерирующего атеросклероза I-II стадий значительно отличается от терапии в стадии критической ишемии. Имеют свои особенности и терапевтические усилия при облитерирующем эндартериите, диабетической ангиопатии и вазомоторных синдромах. Тем не менее основные группы лекарственных средств, которые мы рассмотрим ниже, являются общими для всех видов патологии. После их разбора остановимся и на специфике лечения отдельных форм.

Группа спазмолитиков


        До сего времени, несмотря на все разговоры о нежелательном эффекте спазмолитической терапии, эта группа лекарственных средств наиболее многочисленна и неоднородна.

        По конечному эффекту сюда входят чисто периферические миолитики (папаверин, но-шпа, галидор, дувадилан), препараты, блокирующие альфа-адренорецепторы или преганглионарную передачу импульса (празозин, редергин, дузодрил, вазобрал), центральные Н-холиномиолитики (мидокалм, баклофен) и вещества с разносторонним действием, до коница еще не выясненным (танакан, абана), которые наряду с расширением периферических артерий активизируют процессы фибринолиза, уменьшают вязкость и агрегацию и т.д.

 При начальных стадиях заболевания, когда выражен спастический компонент, показано применение периферических миолитиков. Наиболее широко распространены папаверин по 2 мл 2 раза в сутки, дротаверин (но-шпа) по 2 мл 2-3 раза в сутки или по 0,4 г 3 раза в сутки per os, никошпан, в состав которого входят 0,08 г дротаверина и 0,02 г никотиновой кислоты в таблетках и 0,009 г никотиновой кислоты, 0,03 г дротаверина и 0,04 г азафена в 1 мл в ампулах (прием: 1 таблетка 3 раза в день или 1-2 мл 2 раза в день внутримышечно). Курс лечения 2-3 недели, как правило, в комбинации с другими средствами.

        Из периферических вазодилататоров за рубежом, особенно в Германии, широко применяется дузодрил.

        Дузодрил выпускается в драже по 0,06 г (ретард - 0,1 г) и в растворе для инъекций по 0,2 г в ампуле. Препарат блокирует 5-НТ2 серотониновые рецепторы, вызывает умеренную вазодилатацию, препятствует агрегации тромбоцитов, активизирует метаболизм в регионах с нарушенным кровообращением. Под влиянием дузодрила значительно увеличивается безболезненно проходимое больным расстояние.

        В последние годы как периферический вазодилататор получил распространение буфломедил. Он обладает папавериноподобным действием и в небольшой степени блокирует альфа-адренорецепторы. Применяется в дозе 300-600 мг в сутки не менее 12 недель.

        В механизме действия большинства периферических вазодилататоров есть элементы, которые особенно отчетливо проявляются в группе пуриновых препаратов. Мы имеем в виду их влияние на накопление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Являясь ингибиторами фермента фосфодизстеразы, они вызывают внутриклеточное накопление циклического 3',5'-аденозинмонофосфата. Накопление цАМФ приводит, в частности, к нарушению сократимости гладких мышц и их расслаблению при спастических состояниях.

       Синдром "обкрадывания" гораздо меньше выражен при применении спазмолитиков центрального действия. Здесь следует прежде всего остановиться на группе адреноблокаторов. Как известно, существует группа адренергических рецепторов (a1, a2, в1 и в2). Блокирование передачи нервного возбуждения в области адренорецепторов может осуществляться различными путями: блокированием адренорецепторов, т.е. нарушением взаимодействия медиатора с адренореактивными системами (адренолитики), нарушением накопления медиатора нервными окончаниями (симпатолитики), нарушением процесса образования самого медиатора. Все адреноблокаторы действуют на постганглионарные синапсы, в отличие от так называемых ганглиоблокаторов, к которым относятся препараты типа димеколина, бензогексония, пахикарпина.

       В связи с большим количеством нежелательных побочных эффектов эти препараты для курсового лечения эндартериита сейчас почти не применяются. Из альфа-адреноблокаторов чаще используются гидрированные алкалоиды спорыньи (дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин) и их синтетические аналоги, а также празозин (селективный альфа1-адреноблокатор).

       Дигидроэрготамин выпускается в виде раствора (2 мг в 1 мл), в виде таблеток по 2,5 мг и в ампулах по 1 мг в 1 мл. Принимают по 10-20 капель 3 раза в день или по 1 таблетке 2-3 раза в день, в основном при эндартериите и рейноподобных синдромах. При выраженном атеросклерозе противопоказан.

       Дигидроэрготоксин (редергин) по 1,5 мг в таблетках применяют при эндартериите и болезни Рейно (по 1 таблетке 3 раза в день в течение 6-8 недель). При тяжелых формах возможно парентеральное или внутриартериальное введение по 1-2 мл в день.

       Синтетический ницерголин (сермион) является аналогом алкалоидов спорыньи с остатком никотиновой кислоты. Обладает выраженной спазмолитической активностью. Применяют перед едой по 10 мг 3 раза в день длительно (2-3 месяца). Может применяться внутримышечно (2-4 мг 2 раза в день) или внутривенно капельно (4-8 мг в 100 мл физиологического раствора). При выраженных периферических спазмах показано внутриартериальное введение по 4 мг в 10 мл физиологического раствора в течение 2 минут.

       Синтетические альфа-адреноблокаторы типа фентанола, тропафена и пирроксана в лечении периферических сосудистых заболеваний применяются редко.

       Из селективных альфа1-адреноблокаторов незаслуженно мало внимания уделяется празозину.

       Празозин (адверзутен, минипресс) - периферический вазодилататор, вызывающий расширение как артерий, так и вен. При длительном применении понижает атерогенность плазмы и уменьшает агрегацию эритроцитов. Начальная доза 0,5 мг со строгим контролем АД. При хорошей переносимости назначают от 1 до 5 мг 3-4 раза в день в течение 4-8 недель.

       К этой группе с некоторой "натяжкой" можно отнести и дувадилан — препарат, мало известный в России.

       Дувадилан (активное вещество - изоксуприн) выпускается в таблетках по 0,02 г и ампулах по 2 мл (0,01 г). Понижает тонус гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, устраняет спазм сосудов. Назначается по 1 таблетке 4 раза в день или внутривенно капельно (4 мл на 100 мл 5%-го раствора глюкозы) с малой скоростью (1,5 мл/мин) 2 раза в день. Противопоказания: гипотония, стенокардия; может вызывать тахикардию, приливы крови к верхней половине туловища.

       Определенный эффект у ряда больных с облитерирующими заболеваниями сосудов оказывает внутривенное капельное введение нитроглицерина в любой из подходящих для этого форм (перлинганит, нитроглицерин для инфузий и т.п.). Обычно используют раствор из 10 мл препарата и 500 мл физиологического раствора или 5%-й глюкозы. Вводят с начальной скоростью 10-20 мл в минуту. Противопоказан при выраженном церебральном атеросклерозе.

       Все перечисленные препараты показаны в основном при синдроме и болезни Рейно, облитерирующем эндартериите и выраженном спастическом компоненте в ранних стадиях облитерирующего атеросклероза.

       При более выраженных формах облитерирующего атеросклероза с ишемией напряжения заслуживают внимания еще несколько препаратов центрального действия, и прежде всего мидокалм.

       Мидокалм является миорелаксантом, механизм действия которого — блокада полисинаптических спинномозговых рефлексов, угнетение каудальной части ретикулярной формации и Н-холинолитическое действие. Препарат применялся долгое время как противосудорожное средство. В настоящее время выявлено его спазмолитическое и сосудорасширяющее действие, но главный эффект мидокалма — это снижение потребности мышц в кислороде. Применяется по 1-3 драже 3 раза в день или внутримышечно по 1 мл 2 раза в день.

Группа дезагрегантов


       В механизме действия некоторых перечисленных выше спазмолитиков (миолитиков) прослеживается их влияние на накопление в тканях циклического 3', 5'-аденозинмонофосфата (цАМФ) за счет ингибирования фермента фосфодиэстеразы. Накопление в клетках цАМФ тормозит соединение миозина с актином, что уменьшает сократительную способность гладкой мускулатуры. Накопление цАМФ в тромбоцитах уменьшает их агрегацию и способствует дезагрегации.

      Эти свойства наиболее сильно выражены в группе пуриновых препаратов, из которых наибольший интерес представляет пентоксифиллин. С него мы и начнем рассмотрение основной группы препаратов, применяемых для лечения всех форм и стадий облитерирующих заболеваний артерий конечностей — дезагрегантов.

 Пентоксифнллин (трентал, агапурин) используется в лечении облитерирующих заболеваний с 1972 г. За эти годы выяснено, что воздействие его на нарушенную микроциркуляцию происходит за счет влияния на реологию крови.

      Основные реологические эффекты: увеличение деформируемости эритроцитов, уменьшение их агрегации, также как и агрегации тромбоцитов, увеличение фильтруемости нейтрофилов и снижение их активности. Это особенно важно, так как регионарная ишемия приводит к активизации и изменению функции и распределения лейкоцитов, повышая их адгезию к эндотелиальным клеткам, что, в свою очередь, приводит к образованию агрегатов и нарушает микроциркуляцию. Пентоксифиллин также блокирует действие воспалительных цитокинов, регулирующих функцию клеток сосудистой стенки. Отмечается и снижение уровня плазменного фибриногена.

     Пентоксифиллин назначается в таблетках от 600 до 1200 мг в сутки. Дозы меньше 600 мг, как правило, недостаточно эффективны.

     Внутривенно препарат лучше вводить капельно по 100-200 мг в 250- 500 мл физиологического раствора в течение 1,5-3 часов. Можно вводить и струйно, но не более 100 мг в течение 5-10 минут, обязательно при горизонтальном положении пациента.

     Курс лечения - до 4-6 недель. Поддерживающая терапия в дозе 600 мг может проводиться достаточно долго.

    Основные противопоказания - острый инфаркт миокарда, геморрагический инсульт.

    При приеме внутрь относительно часто возникают диспептические явления.

    К пуриновым производным относится также ксантинола никотинат.

 Ксантинола никотинат (компламин, теоникол) сочетает в себе свойства веществ группы теофиллина и никотиновой кислоты (см. выше). Благодаря такому сочетанию он не только расширяет периферические сосуды, но и уменьшает агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию и обладает гемокинетическим эффектом.

    При приеме внутрь назначается вначале по 0,15 г (1 таблетка) 3 раза в день. При необходимости можно увеличить дозу до 3 таблеток 3 раза в день. Затем дозировка снижается. Курс лечения - 2 месяца.

    Можно вводить препарат внутривенно капельно. Для этого разводят 10 мл 15%-го раствора ксантинола никотината в 200 или 500 мл 5%-го раствора глюкозы или изотонического раствора хлорида натрия. Вводят в течение 1-3 часов до 4 раз в сутки. Длительность лечения 5-10 дней.

    Забегая вперед, следует отметить, что лечение капельницами помимо достижения более быстрого эффекта производит положительное психологическое воздействие на пациента. Это относится ко всем препаратам, которые можно вводить капельно внутривенно.

    Мощным дезагрегантным средством является тиклопидин (тиклид).

    Тиклид тормозит агрегацию и адгезию тромбоцитов, препятствуя образованию фибриногеновых мостиков между тромбоцитами и, снижая выработку фактора Виллебранда сосудистым эндотелием, повышает синтез антиагрегантных простагландинов I2, D2, E1.

    Тиклид надежно профилактирует тромботические осложнения. Профилактика тромбозов сосудистых протезов после реконструктивных операций тиклидом позволяет в 2,7 раза снизить риск ампутаций по сравнению с комбинацией препаратов аспирин-дипиридамол. Препарат назначается по 1 таблетке (250 мг) 2 раза в день во время приема пищи. В первые три месяца лечения рекомендуется периодический (1 раз в 2 недели) контроль периферической крови.

    Широкое распространение в качестве дезагреганта неожиданно получил давным-давно известный аспирин.

    Работы по изучению антитромботического и антиатеросклеротического действия ацетилсалициловой кислоты находятся в тесной связи с выявлением роли тромбоксана как субстанции, оказывающей проагрегационное и вазоконстрикторное действие, и простациклина как антиагреганта и вазодилататора. В результате ацетилирования циклооксигеназы в тромбоцитах после приема аспирина тромбоксан не синтезируется вообще или синтезируется значительно меньше. Этот процесс необратим, так что однократное применение аспирина эффективно до тех пор, пока часть циркулирующих тромбоцитов не заменят новообразованные. Одновременно в клетках эндотелия тормозится и синтез простациклина. Последнее характерно и для всех нестероидных противовоспалительных препаратов. Однако связь эта непрочная, и процесс обратим. Поэтому при использовании малых доз (0,125-0,25 г) аспирина в полной мере проявляется его антитромботический эффект. По некоторым данным, для этих же целей возможно применение по 0,3-0,5 г ацетилсалициловой кислоты через день.

    Аспирин также применяется в качестве препарата базисной терапии при повышенном риске тромбоэмболических осложнений в течение неопределенно длительного времени.

    При приеме аспирина возможны раздражения желудочно-кишечного тракта и изменения периферической крови.

  Широко применявшийся ранее дипиридамол (курантил) в качестве дезагреганта в настоящее время используется значительно реже. Курантил выпускается в таблетках по 0,025 и 0,075 г (ретард-капсулы - по 0,15 г) и в растворе 0,5% - 2 мл. Препарат тормозит агрегацию тромбоцитов, блокирует фосфодиэстеразу. Суточная доза - от 75 до 450 мг за 3-6 приемов. Имеет относительно много противопоказаний и выраженные побочные действия (головная боль, тахикардия и др.).

   Наиболее распространенным препаратом для коротких курсов интенсивной антиагрегационной терапии является низкомолекулярный декстран (реополиглюкин) с относительной молекулярной массой 30000-40000. Сюда же относятся зарубежные реомакродекс, реоглюман.

    В основе действия низкомолекулярного декстрана лежат такие механизмы:

  1. сохранение стабильности суспензионных свойств крови;
  2. изменение структуры фибрина, повышающее растворимость тромбов;
  3. предотвращение агрегации и снижение адгезивности тромбоцитов;
  4. стимуляция перемещения жидкости из тканей в кровяное русло.

    Фармакологический эффект достигается при дозировке 10 мг/кг. Введение производится капельно. Курс — 10-14 вливаний внутривенно. У больных с сердечной патологией в связи с возможностью сердечной астмы в результате гиперволемии (количество реополиглюкина + количество перемещенной из тканей жидкости) следует соблюдать особую осторожность.

     При введении реополиглюкина возможны аллергические реакции вплоть до тяжелых.

     В последние годы большая реклама сопровождала появление на отечественном рынке препарата из группы простагландинов алпростадила (проставазин, вазопростан).

     Как известно, простагландины относятся к биогенным физиологически активным веществам, содержащимся в органах и тканях. Вазопростан оказывает выраженное периферическое сосудорасширяющее действие, улучшает микроциркуляцию, тормозит агрегацию тромбоцитов.

     Считается, что препарат наиболее эффективен при критической ишемии. Однако наш личный опыт, основанный на кропотливом изучении 29 больных с III-IV стадиями облитерирующего атеросклероза и эндартериита, леченных внутривенным введением вазопростана строго по схеме, этого не подтверждает. Более того, мы не наблюдали улучшения ни в одном (!) случае. Но это - частное мнение.

     Внутривенно вводят 40 мкг препарата (2 ампулы) в 250 мл физиологического раствора 2 раза в сутки. Можно вводить 60 мкг 1 раз. Курс лечения от 15 до 25 дней.

Антиатеросклеротические средства


     Кажется логичным, что поражение сосудистой стенки при облитерирующем атеросклерозе, как и при атеросклерозе вообще, связано с гиперлипопротеинемией - повышением концентрации липопротеидов, носителей холестерина и триглицеридов.

    Клинические наблюдения свидетельствуют, что повышение концентрации липопротеидов увеличивает риск развития атеросклероза и применение лекарственных средств, оказывающих гиполипидемическое действие, приводит к профилактическому и даже лечебному эффекту при лечении атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.

    Однако эта связь, выраженная при коронарной патологии, очень слабо прослеживается при периферическом атеросклерозе. Гиперлипидемия в разных вариантах при облитерирующем атеросклерозе обнаруживается только в 15% случаев. Тем не менее снижение уровня холестерина и особенно липопротеидов низкой плотности оказывает профилактическое действие после реконструктивных операций, а по некоторым данным, снижение холестерина до 3-4 ммоль/л оказывает лечебный эффект.

    Так или иначе, но антигиперлипопротеинемические препараты имеют свою нишу в арсенале лекарственных средств. Эти препараты подразделяют на три группы:

  1. Препараты, тормозящие всасывание холестерина из кишечника (холестирамин).
  2. Препараты, тормозящие биосинтез и перенос холестерина и триглицеридов.
  3. Некоторые другие средства - никотиновая кислота (эндурацин), липостабил, препараты чеснока.

     Нас интересуют в основном препараты второй и третьей групп. Ко второй группе относятся производные фиброевой кислоты (клофибрат, другие фибраты, липанор), пробукол, статины (мевакор, зокор).

     Антигиперлипидемические средства, в принципе, составляют основу базисной терапии, что до сих пор ангиохирургами не учитывается. Бессмысленно назначать липанор или мевакор в течение короткого времени (3 недели) пребывания в стационаре. Это лечение должно проводиться длительно, желательно довести уровень холестерина до 140 мг/дл (3,6 ммоль/л), т.е. примерно вполовину от верхней границы нормы. На это уходит 1,5-2 месяца. Если в дальнейшем удастся удержать этот уровень за счет диеты, можно неопределенное время обходиться без лекарственной коррекции, но чаще при гиперхолестеринемии приходится назначать соответствующие лекарственные средства постоянно.

     Единственным исключением среди этих препаратов в плане курсовой терапии в стационаре является липостабил в растворе.

    Он содержит активные вещества - ненасыщенные жирные кислоты (500 мг), пиридоксина гидрохлорид (4 мг), никотиновую кислоту (2 мг) и аденозин-З-монофосфат (АМФ) (2 мг).

    Липостабил в капсулах содержит только ненасыщенные жирные кислоты и эуфиллин.

    Липостабил нормализует содержание липопротеидов и снижает повышенный уровень липидов в крови. Препарат обеспечивает мобилизацию холестерина из стенок артерий, препятствует прогрессированию атеросклеротических поражений сосудов, т.е. улучшает реологические свойства крови, и обладает за счет производных пурина, никотиновой кислоты и АМФ сосудорасширяющим эффектом.

    Липостабил вводят внутривенно медленно. Если необходимо вводить в растворе, то можно использовать раствор глюкозы (только глюкозы) или собственную кровь больного. Назначается по 10-20 мл ежедневно в сочетании с приемом внутрь по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2-4 недель. Поддерживающая терапия - по 2 капсулы 3 раза в день 3-4 месяца.

    Среди фибратов заслуживает внимания липанор.

    Механизм действия липанора до конца не выяснен. Однако установлено, что он активирует липопротеидлипазу тканей и таким образом уменьшает содержание атерогенных липопротеидов низкой плотности и увеличивает содержание антиатерогенных липопротеидов высокой плотности. Кроме того, он тормозит синтез холестерина и обладает способностью уменьшать уровень фибриногена, что имеет важное значение для улучшения реологических свойств крови. Дозировка - 1 капсула (100 мг) 1 раз в сутки.

    Если в течение 3 месяцев не достигнуто снижение сывороточных липидов, должны быть применены другие средства.

    Следует учитывать значительное потенцирование действия антивитаминов К.

    Дальнейший прогресс в антигиперлипидемической терапии связан с внедрением в клиническую практику статинов - ловастатина (мевакора) и симвастатина (зокора). Как мевакор, так и зокор являются ингибиторами фермента, катализирующего начальный этап биосинтеза холестерина. Оба эти препарата снижают уровни общего холестерина в плазме крови, липопротеидов низкой и очень низкой плотности. Одновременно наблюдаются умеренное повышение уровня липопротеидов высокой плотности и снижение уровня триглицеридов.

    Многоцентровые исследования показали, что мевакор в качестве монотерапии является эффективным препаратом для профилактики и лечения атеросклероза, особенно у лиц с первичной гиперхолестеринемией (гиперлипопротеинемия IIA типа). Иногда при повторной коронарографии отмечалась даже редукция бляшек в коронарных артериях.

    Обычная дозировка препаратов: мевакор - 20 мг (в тяжелых случаях до 80 мг) в сутки, зокор - 10 мг (максимальная доза 40 мг) в сутки однократно в вечернее время.

    При тяжелых формах гиперхолестеринемии (например, наследственной гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии) недостаточной оказывается и максимальная доза в 80 мг. В таких случаях показано сочетание мевакора или зокора с секвестрантами желчных кислот, пробуколом, липостабилом или индурацином.

    К сожалению, основная масса исследований проводилась среди больных с ишемической болезнью сердца, у которых площадь склеротических поражений коронарных артерий несоизмерима с таковой при склеротических поражениях аорты и артерий конечностей.

    Фактором, ограничивающим широкое применение данных препаратов, является и их высокая стоимость.

    Заканчивая этот раздел, следует упомянуть еще о двух видах препаратов.

    Антиатерогенный эффект выявился при применении различных препаратов чеснока. Так, выраженный антиатерогенный эффект показал прием всего 1 таблетки алликора (300 мг чесночного порошка). Длительная терапия препаратом алликор по 1 таблетке в день или "квай" ((kwai) по 1-2 таблетки 3 раза в день вызывает регрессию атеросклеротических процессов в стенке сонных артерий.

    Как гиполипидемическое средство начинает успешно применяться эндурацин - пролонгированный препарат никотиновой кислоты. Эндурацин содержит 500 мг никотиновой кислоты. Нормализует содержание липопротеидов в крови, снижает уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, обладает сосудорасширяющим действием (особенно на мелкие сосуды), улучшает микроциркуляцию. Схема приема:

первая неделя - 1 таблетка в день; вторая неделя - 2 таблетки в день; третья неделя - 3 таблетки в день;

затем, по достижении эффекта, 1 таблетка в день в течение 2-3 месяцев с перерывами в 1,5-2 месяца.


Источник: http://ukrmedserv.com/content/view/291/321/lang,ru...