Врачи рассказали, почему для женщин курение вреднее, чем для

при вегета сосудистому дистании болит часто голова

Метаболические заболевания печени являются широко распространенными заболеваниями органов пищеварения. Они подразделяются на первичные, при которых развитие патологических процессов обусловлено наличием генных мутаций, и вторичные, возникающие в результате действия экзогенных и эндогенных ксенобиотиков. Кроме того, отдельно выделяют тезаурисмозы — болезни накопления, при которых увеличивается содержание метаболических субстанций не только в печени, но и в других органах, клетках и жидкостях организма. Первичные и вторичные метаболические расстройства касаются практически всех функций гепатоцита, включая нарушения обмена билирубина, желчных кислот, белка, аминокислот, липидов, углеводов, глико- и липопротеинов, порфирина, меди, железа и мукополисахаридов [9].

На практике наиболее значимыми метаболическими заболеваниями печени,наряду с алкогольными поражениями являются неалкогольный стеатоз (НАС) и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), в патогенезе которых ведущая роль принадлежит накоплению липидов в гепатоците и усилению процессов их свободнорадикального окисления с накоплением продуктов пероксидного окисления липидов (ПОЛ) и развитием некрозов печеночных клеток [6, 10].

В нормальной печени содержание жира не превышает 1,5 % ее массы, и он не обнаруживается при обычном гистологическом исследовании. Мелкие капли жира в гепатоцитах начинают выявляться при световой микроскопии, если его количество возрастает до 2–5 %, что расценивается как патологическое состояние — жировая инфильтрация (стеатоз) печени. Основные компоненты гепатоцеллюлярных липидов — это триглицериды, субстратами для синтеза которых являются жирные кислоты и глицерофосфат. Жирные кислоты поступают в гепатоцит из нескольких источников. Коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, образующиеся из пищевого жира, а также в результате липолиза жировой ткани, доставляются в гепатоцит в связанной с альбуминами форме, а длинноцепочечные — в составе хиломикронов. Печеночная клетка способна также самостоятельно синтезировать жирные кислоты из ацетилкоэнзима А, особенно при избытке последнего. Источниками глицерофосфата в гепатоците являются глицерин, образующийся при гидролизе липидов, и глюкоза, которая в ходе гликолиза превращается в фосфатидную кислоту, запускающую реакции синтеза триглицеридов. Таким образом, продукция триглицеридов в гепатоците находится в прямой зависимости от содержания в нем жирных кислот, ацетилкоэнзима А и глюкозы.

Транспорт триглицеридов из клетки осуществляется в составе липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Конъюгация триглицеридов с апопротеинами происходит на поверхностных мембранах эндоплазматического ретикулума с участием ряда ферментов и коферментов, называемых липотропными факторами. ЛПОНП, которые секретировались из гепатоцита, под влиянием липопротеиновой липазы крови расщепляются до липопротеинов низкой плотности и жирных кислот [11].

Стеатозы и стеатогепатиты классифицируются как алкогольные и неалкогольные. Этиологические факторы развития НАС и НАСГ включают:

— нарушение процессов пищеварения и всасывания (заболевания поджелудочной железы, тонкой кишки, желудочные и тонкокишечные анастомозы, избыточное питание, голодание, синдром мальабсорбции любого генеза, парентеральное питание и др.);

— метаболические расстройства и эндокринопатии (сахарный диабет, подагра, гиперлипидемия, гипотиреоз, синдром Кушинга и др.);

— действие лекарств, химических субстанций, фитотоксинов, токсинов грибов;

— инфекции и воспалительные заболевания кишечника (хронический вирусный гепатит С, избыточный бактериальный рост в кишечнике, язвенный колит, болезнь Крона, туберкулез и др.);

— кислородную недостаточность (анемия, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность);

— беременность;

— криптогенные факторы.

Основные токсины и лекарства, вызывающие развитие НАС и НАСГ, — это соединения ртути, бора, бария, углерода, фосфора, хрома и таллия, антибиотики и ряд других лекарственных препаратов (тетрациклин, амиодарон, метотрексат, стероиды, эстрогены и др.). Наиболее часто НАС выявляется при сахарном диабете, ожирении, гиперлипидемии. Значимыми факторами риска развития НАС считаются голодание, быстрое уменьшение массы тела, исключение приема белковой пищи (посты, вегетарианство и др.), синдром мальабсорбции любого генеза, межкишечные анастомозы, анемия, парентеральное питание, избыточный бактериальный рост в кишечнике с развитием эндотоксемии и ряд эндокринных расстройств. К врожденным метаболическим заболеваниям относятся абеталипопротеинемия, семейный стеатоз печени, болезни накопления гликогена, болезнь Вильсона — Коновалова, галактоземия и др. [2, 3, 7, 12].

Морфологический термин «жировая инфильтрация печени» обозначает патологический процесс, при котором происходит накопление капель жира внутри цитоплазмы и эндоплазматического ретикулума гепатоцита. Он включает стеатоз печени (тип А) и жировую дегенерацию печени (тип В). Жировые отложения в гепатоците на ранних этапах развития представлены мелкими каплями жира (мелкокапельный стеатоз). Последние постепенно увеличиваются в размерах (среднекапельный стеатоз), сливаются и заполняют всю цитоплазму гепатоцита, нарушая цитоплазматическую структуру и смещая ядро на периферию клетки (крупнокапельный стеатоз). При разрыве мембран гепатоцитов происходит слияние нескольких жировых капель с образованием жировых кист.

Жировая дегенерация печени характеризуется наличием в цитоплазме несливающихся окруженных тонкой мембраной капель жира (пенистые гепатоциты). Данный патологический процесс выявляется редко, но считается прогностически неблагоприятным.

НАСГ морфологически трудно отличим от алкогольного стеатогепатита и включает три синдрома: 1) мелкокапельный стеатоз, или жировую дегенерацию гепатоцитов; 2) некрозы гепатоцитов и воспалительную инфильтрацию; 3) фиброз [5, 6, 8].

Патогенез стеатоза гепатоцитов сложен, и в зависимости от этиологического фактора тот или иной механизм может быть ведущим. В целом, накопление жира в гепатоците происходит в том случае, если образование триглицеридов превалирует над синтезом липопротеинов и секрецией последних гепатоцитом в виде ЛПОНП [8, 9].

В развитие стеатоза печени могут включаться экзогенный и эндогенные механизмы. Экзогенный фактор — это увеличение всасывания из кишечника продуктов гидролиза липидов (жирные кислоты и глицерин) и моносахаридов (глюкоза, фруктоза, галактоза), являющихся предшественниками глицеридов. К эндогенным патогенетическим механизмам относятся: усиление периферического липолиза (действие алкоголя, никотина, кофеина, катехоламинов, гидрокортизона и др.); снижение утилизации жирных кислот гепатоцитом; повышение синтеза липидов; дефицит белков в гепатоците; блокада ферментов, участвующих в синтезе ЛПОНП и их секреции печеночной клеткой.

Механизм трансформации стеатоза в стеатогепатит включает ряд патогенетических звеньев, которые идентичны как при алкогольном, так и при неалкогольном поражениях. По мере накопления жира печеночная клетка становится чрезвычайно уязвимой и чувствительной к токсическим влияниям. Алкоголь и другие токсины, включая кишечные эндотоксины, в реакциях окисления индуцируют избыточную продукцию и накопление в гепатоците свободных радикалов и других токсических биометаболитов. При этом следует отметить, что свободнорадикальное окисление липидов — естественный биологический процесс, протекающий в каждой клетке организма, основными функциями которого являются постоянное обновление липидных структур и восстановление функциональной активности липидозависимых ферментов клеточных мембран. Продукция свободных радикалов и гидропероксидов липидов ограничивается антиоксидантной системой клетки, включающей витамины Е, С, В, супероксиддисмутазу, каталазу, систему глютатиона и др. Важными составными частями антиоксидантной системы являются глютатион и тиоктовая кислота. Последняя участвует в реакциях восстановления аскорбата в аскорбиновую кислоту (тиоловый цикл или цикл липоевой кислоты), витамина Е и генерации убихинона (Q 10), которые являются ведущими компонентами антиоксидантной защиты организма. В нормальных условиях в клетке сохраняется равновесие между уровнем свободнорадикального окисления и активностью антиоксидантных систем [11].

Избыточное образование продуктов ПОЛ приводит к клеточным повреждениям. Пероксидные радикалы взаимодействуют с молекулами жирных кислот с образованием чрезвычайно токсичных гидропероксидов и новых пероксидных радикалов. К токсическим метаболитам, образующимся в процессе ПОЛ, относятся диеновые конъюгаты, которые оказывают детергентный эффект на внутриклеточные белки, ферменты, липопротеины, нуклеиновые кислоты.

В процессе оксидантного стресса отмечается чрезмерная мобилизация свободных ионов железа из ферритина, что увеличивает содержание гидроксильных радикалов. Свободные радикалы запускают реакции ПОЛ, а также продукцию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-6 и интерлейкин-8. Эти патологические реакции приводят к некрозам гепатоцитов и развитию воспалительной клеточной инфильтрации как в портальных трактах, так и в дольках. Продукты ПОЛ, некрозы гепатоцитов, фактор некроза опухоли альфа и интерлейкин-6 являются активаторами стеллатных клеток (Itо-клетки). Их стимуляция сопровождается избыточной продукцией компонентов соединительной ткани с развитием перисинусоидального фиброза, а при длительном персистировании процесса — циррозом печени [5, 11, 12].

В диагностике стеатоза печени и стеатогепатита важное значение имеет выявление факторов риска. Субъективные проявления заболевания или отсутствуют, или выражены незначительно и включают слабость, потерю аппетита, чувство быстрого насыщения, тяжесть, дискомфорт или боли в правом подреберье. Гепатомегалия — наиболее частый и важный признак, степень ее коррелирует с тяжестью стеатоза печени и нередко определяет его течение. Биохимические пробы печени при жировом стеатозе в большинстве случаев остаются нормальными или изменяются мало: отмечаются увеличение активности гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), реже — незначительное транзиторное повышение активности сывороточных аминотрансфераз.

При прогрессировании процесса с формированием стеатогепатита активность аминотрансфераз стабильно увеличивается. Белковосинтетическая функция печени нарушается только при высокой активности стеатогепатита или при развитии цирроза печени. У некоторых больных могут выявляться биохимические признаки холестатического синдрома (повышение активности щелочной фосфатазы, ГГТП, уровня холестерина) и нарушения липидного обмена. Ультрасонография позволяет обнаружить увеличенную печень с крупнозернистой структурой и повышением ее эхогенности, с плохой дифференциацией сосудов в структуре паренхимы и визуализацией нижнего края — «большая белая печень». Важно оценить диаметр портальной и селезеночных вен, наличие портокавальных анастомозов, кровоток в сосудах печени. Определенное значение для диагностики жирового гепатоза имеет компьютерная томография — выявляется «большая серая печень», что связанно с уменьшением ее плотности [6, 9, 10, 12]. Существенную роль в диагностике жирового гепатоза и стеатогепатита играет морфологическое исследование, диагностические критерии которых описаны выше.

Течение стеатоза печени и стеатогепатита в большинстве случаев благоприятное, особенно при устранении этиологических факторов. К неблагоприятным прогностическим показателям при данной патологии относятся: выраженные и множественные нарушения функциональных проб печени; наличие некрозов гепатоцитов и расстройства процессов регенерации; существенные иммунологические нарушения; признаки холестаза; синдром портальной гипертензии [8, 12].

Осложнения стеатоза печени включают: развитие стеатогепатита с прогрессированием в цирроз печени; формирование внутрипеченочного холестаза с наличием или отсутствием желтухи (об-структивный внутрипеченочный интралобулярный холестаз); развитие преходящей портальной гипертензии, нередко с наличием транзиторного асцита и портокавальных анастомозов; сужение внутрипеченочных венул и вен с формированием синдрома Бадда — Киари (отеки, асцит, признаки печеночно-клеточной недостаточности).

Терапия. В настоящее время отсутствуют лекарственные препараты с научно доказанным влиянием на метаболизм и выведение липидов из гепатоцитов. Однако медикаментозная терапия может существенно повлиять на последствия стеатоза, а именно: снизить уровень ПОЛ; связать и инактивировать токсические субстраты в гепатоците в результате увеличения синтеза детоксикационных субстанций; блокировать активность мезенхимально-воспалительных реакций; замедлить прогрессирование фиброза [4, 13].

Большое значение придается базисной терапии, включающей:

— прекращение действия этиологических факторов;

— полное исключение алкоголя;

— соблюдение диеты, богатой белками (1 г белка на 1 кг массы тела) и водорастворимыми витаминами, но бедной жирами и, в первую очередь, жирными кислотами, образующимися в процессе термического гидролиза жира, а также углеводами;

— нормализацию в крови содержания глюкозы, липидов, мочевой кислоты при наличии соответствующих нарушений.

Как правило, при стеатозе печени с известной этиологией, отсутствием осложнений и нормальными показателями биохимических тестов базисная терапия оказывается достаточной и регрессия жировой дистрофии наблюдается через 3–6 месяцев. В ряде случаев при алкогольной этиологии процесса требуется дополнительное к базисной терапии парентеральное введение водорастворимых витаминов (В1; В6, В2, РР, В12, С) в общепринятых терапевтических дозах в течение 10–14 дней [3]. Основными показаниями для медикаментозной терапии неалкогольных метаболических поражений печени являются: развитие стеатогепатита и стеатоз неизвестной этиологии или невозможность прекращения действия этиологических и дополнительных факторов риска его развития [9, 11].

Выбор препарата определяется:

— этиологией процесса;

— степенью активности стеатогепатита;

— ведущим патогенетическим механизмом повреждения гепатоцитов;

— уровнем мезенхимально-воспалительных реакций;

— наличием внутрипеченочного холестаза;

— выраженностью фиброза, а при наличии цирроза печени — степенью его компенсации.

В терапии данной патологии широко используются гепатопротекторы — различные группы лекарственных средств, которые повышают устойчивость гепатоцитов к патологическим воздействиям, усиливают обезвреживающую функцию гепатоцитов, способствуют восстановлению нарушенных функций печеночных клеток.

Основные гепатопротекторы, применяемые в клинической практике, и механизм их действия представлены в табл. 1.

Дифференцированный подход к терапии метаболических нарушений с накоплением липидов в гепатоците (в качестве ориентировочного направления) представлен в таблице 2. Продолжительность терапии гепатопротекторами составляет от 2 нед. до 2 мес. и более и определяется индивидуально.

Таким образом, на выбор конкретного препарата или их сочетаний в лечении метаболических поражений печени оказывают влияние многие факторы: этиология и ведущие патогенетические звенья процесса, степень активности патологического процесса в печени, наличие системных и сопутствующих заболеваний, стоимость лекарств и, что важно, знания и опыт врача.

Источник: http://www.mif-ua.com/archive/article/3920